PNAS:早產大腦皮質微觀結構的成熟過程存在差異(結合DTI與DKI研究)

發布時間:2019-04-24 15:31:21 來源: 北京賽博爾醫藥科技有限公司

摘要

妊娠晚期人類大腦經歷快速的細胞和分子過程,重塑大腦皮層的結構,但從組織層面對皮質分化的研究存在局限性,皮質微觀結構在該關鍵時期如何分化為皮質區域尚不清楚。本研究使用非高斯擴散峰度成像(non-Gaussian diffusion kurtosis imaging)以及傳統擴散張量成像(diffusion tensor imaging),獲得89例早產新生兒產后31-42周齡的皮質微觀結構。不同皮質區平均峰度(mean kurtosis, MK)或分數各向異性(fractional anisotropy, FA)的時間變化是不同的,在研究的年齡范圍內觀察到皮質MK減少,而皮質FA隨發展減少并且在37周左右達到其平臺期。初級視覺區域MK更快地減少,在前額皮層中觀察到FA的更快下降,獨特的皮質微觀結構變化與相關白質束的微觀結構成熟藕聯,皮質MK和FA測量均能準確地預測早產兒的產后年齡。皮質MK和FA測量可以用作典型和潛在非典型腦發育中皮質微結構變化的有效成像標記

研究背景

在妊娠晚期,在大腦皮層中發生著復雜且精細化的細胞以及分子加工過程,包括樹突分支、軸突生長、突出形成以及神經細胞的凋零等等。在早期發展的大腦中星形膠質細胞獨特地存在,為神經元遷移通路提供腳手架,樹突分支化會干擾星形膠質細胞,因此導致皮層水平微觀結構的戲劇性改變,與此同時,細胞死亡和凋零會減少皮質層面的神經元的稠密程度。基于組織水平的研究,細胞結構的發展進程在空間和功能存在不同等級,除了皮層的成熟過程,在成長過程以及軸突纖維束的髓鞘化過程中,與特定皮質區域相聯系的白質結構也迅速的發展和分化,皮質微觀結構成熟在反映神經環路形成中起到至關重要的作用,組織學對此的研究十分廣泛,但大多數組織學研究往往局限于局部以及分離的皮質區域,在全腦皮層上計量早期發展階段大腦的微觀結構改變能夠提供一個全新的視角,讓我們更清楚大腦功能分化的出現

已經有DTI(擴散張量成像)研究了跨大腦皮層的微觀結構發展,該方法通過非侵害性磁共振成像(MRI)測量大腦組織中水的高斯擴散特性,FA代表了水分子擴散的各向異性通常在未成熟的皮層中發現高FA值,預示著星形角質細胞腳手架更具組織性,在發展過程中FA的降低或許是由于突出形成的增加、皮質內軸突的髓鞘化以及樹突的分支化導致對皮質層面星形細胞結構組織性的干擾,FA降低模式能夠暗示潛在的大腦回路的出現

DTI的一個局限性在于其模型估計生物水的擴散近似高斯分布,在擴散阻力大的地方被認為是非高斯分布,如軸突鞘、細胞膜和細胞器等等。但是在更復雜或者異質性的環境如大腦皮層中,水的擴散并不總是符合高斯分布,擴散峰度成像(Diffusion kurtosis imaging, DKI)是傳統DTI的延伸,DKI代表四級擴散張量,而DTI代表二級擴散張量,DKI能夠計量水擴散為非高斯分布時的特性。平均峰值(Mean kurtosis, MK)計量組織微觀結構的復雜性以及不受到各向異性環境的限制,很多研究認為DKI能夠更好地反映灰質和白紙在嬰兒時期到成年時期的微觀變化,在兒童中FA變化到平臺期時MK仍舊會發生改變,將這兩種方法結合起來能夠更好地理解在妊娠晚期不同皮層大腦微觀環境的改變


被試和方法

被試:新生兒由Parkland Hospital招募,于Dallas兒童醫療中心進行掃描,總計76名用于本次研究分析(47男性/29名女性,矯正胎齡為31.5-41.7周)。

MRI成像:所有新生兒在掃描時處于睡眠狀態,未使用鎮靜劑,DWI(Multishell diffusion weighted images)通過3T系統采集(Philips Healthcare),其中b=1000,1600s/mm^2,體素大小為1.5*1.5*1.6mm^3。

分析方法:數據驅動的聚類分析:非負矩陣分解(nonnegative matrix factorization, NMF)用于識別皮質MK以及FA相似的改變模式。同時研究由皮質MK簇追蹤白質纖維的微觀結構改變以及在這些皮質簇中MK的改變。支持向量回歸分析(Support vector regression, SVR)用于通過矯正周齡對皮質MK和FA的預測。


研究結果

DKI以及DTI方法下不同矯正胎齡新生兒的微觀結構不同

MK:對于更年輕的新生兒大腦(33周齡),在兩側枕葉以及初級視皮層MK值更高,對于相對成熟的大腦(如40周齡)在額上回以及初級感覺運動皮層區域MK值更低。(如下圖1A所示);

FA:FA的變化與MK不盡相同,但同樣在全腦皮層是異質發展的,對于更年輕的大腦(32周齡),FA在兩側皮質區域(如:額葉、顳葉)相對較高,而僅在對于相對成熟的大腦,額上回以及初級感覺運動皮層FA較低(如下圖2B所示)。


圖A 33到40矯正周齡早產大腦的皮質MK測量的時空圖。 

圖B 在左半球腦模板上呈現不同皮質回MK的時間線性擬合,分別為是外側面(左)和內側(右);在每個散點圖中,x軸表示矯正周齡,y軸表示MK值。

注釋:a, 額下回(inferior frontal); b, 額中回(middle frontal); c, 額上回(superior frontal); d, 中央前回(precentral); e, 中央后回(postcentral); f, 頂上回(superior parietal); g, 枕上回(superior occipital); h,枕中回(middle occipital); i, 枕下回(inferior occipital); k, 角回(angular); j, 緣上回(supramarginal); l, 顳上回(superior temporal); m, 顳中回(middle temporal); n, 顳下回(inferior temporal); o, 外側眶額回(lateral orbitofrontal); p, 島葉(insula); q, 楔狀回(cuneus); r, 楔前葉(precuneus); s,扣帶回( cingulate); t, 內側眶額葉(medial orbitofrontal); u, 直回(gyrus rectus); v, 梭狀回(fusiform); w, 舌回(lingual)


圖2 

圖A 32到41矯正周齡早產大腦的皮質FA測量的時空圖。 

圖B 在左半球腦模板上呈現不同皮質回FA的時間線性擬合,分別為是外側面(左)和內側(右);在每個散點圖中,x軸表示矯正周齡,y軸表示FA值。注釋同上。

DKI以及DTI方法下皮質微觀結構的改變顯著且不同

在早產兒大腦發展過程中,隨著時間變化,MK以及FA跨皮層區域降低(數據驅動的分析),MK在矯正周齡33-40周均發現了顯著的降低(如上圖1B所示),并且這些不同皮質回的時間序列變化是異質的,尤其是在枕葉灰質MK下降尤為快速。下圖3所示,用NMF方法分類出4種不同皮質MK下降模式的簇及其定位。其中簇3包括了兩側枕葉以及顳葉皮層,其初始MK值高且下降速度很快;而簇包括額上回、前扣帶回以及初級感覺運動皮層門具有更低的MK初始值以及更緩慢的下降率。


圖3

A 由NMF得到的四種MK時間序列分類 B得到的4種團簇在大腦皮層的位置

皮質FA的時間序列變化與MK不同,FA的變化更符合雙相分段線性模型,第一階段表現為31.7-36.4周齡大腦區域的FA下降,以及36.4-41.7周齡FA處于一段平臺期(如上圖2B所示)。同樣的方法也分離出了4個團簇(如下圖4所示),但其變化模式均同上述。



圖4

A 由NMF得到的四種FA時間序列分類 B得到的4種團簇在大腦皮層的位置

皮質MK和FA兩種測量方法為微觀結構時間序列提供互補信息,下圖5分別展示了以中央前回和中央后回為例,MK和FA的時間變化序列,也反映了MK對皮質微觀結構改變更為敏感(相比于FA)。


圖5 A中央前回 B 中央后回 紅色為MK,藍色為FA,縱軸為其值,橫軸為矯正周齡

通過皮質DKI和DTI方法對矯正周齡的預測

如下圖6所示,FA(6B, r = 0.92)的分類效果好于MK(6A, r = 0.63)


圖 6 SVR分類結果

皮質團簇以及相關的白質微觀結構成熟過程是同步的

測量上述FA和由MK分離的四個團簇(如上圖3B)追蹤的白質纖維改變率,白質纖維追蹤如下圖7所示,發現FA和白質纖維束隨著年齡顯著改變


圖7 皮質MK和與FA相聯系白質的同步變化率


總結

該研究結合了DKI以及DTI數據集,運用了基于感興趣區(ROI)以及數據驅動的方法,為我們提供了對早產兒大腦微觀結構改變的新的理解。不同于FA,MK的測量方法通過非高斯分布方法提供了額外的皮質結構信息尤其是對于皮層組織MK測量方法可能成為非典型大腦發展的醫療生物標識物,雖然皮質MK背后的解剖學解釋尚不完全清晰,但MK對神經元密度更為敏感,在本研究的被試年齡階段該信息是無法從DTI中獲得的。

參考文獻(閱讀原文獲取)

Ouyang, M., Jeon, T., Sotiras, A., Peng, Q., Mishra, V., Halovanic, C., … Roberts, T. P. L. (2019). Differential cortical microstructural maturation in the preterm human brain with diffusion kurtosis and tensor imaging. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America116(10), 201812156.


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