Brain:tau蛋白水平與大腦功能連接相關

發布時間:2019-04-24 15:12:35 來源: 北京賽博爾醫藥科技有限公司

研究背景

在阿爾茲海默癥中,在tau蛋白異常導致神經元纖維纏結后,出現了淀粉樣斑塊,這些與神經退行以及癡呆癥狀高度相關。眾多研究表明,在阿爾茲海默癥中,tau導致的神經纖維纏結的空間擴散呈現出分層模式。tau的異常空間擴展對于認知損傷的發展至關重要,因此了解其背后影響因子具有臨床意義。

tau病理異常的空間傳播很可能是一種積極的方式,而非被動的臨近空間擴散,在功能水平,神經元活動是tau擴散的重要調節者,因此進行相同神經活動的大腦區域可能有更相似的tau水平

本研究的目的主要是結合靜息態功能MRI以及tau-PET研究,測量是否更高的功能連接大腦區域具有更相似的tau水平。一些實驗說明了在阿爾茲海默癥中,tau沉積與大腦功能連接相關,但不清楚該現象是否是僅在阿爾茲海默癥群體中存在,在正常老化的群體中,也發現了顳中回和下回中tau的異常,此外,在淀粉樣蛋白陰性血管認知障礙(amyloid-negative vascular cognitive impairment)中也發現tau蛋白沉積的顯著增加。因此,本研究的被試選取了:淀粉樣蛋白陰性但認知正常的老年人(n=55)、淀粉樣蛋白陽性認知正常到存在阿爾茲海默癥癡呆的被試(n=50)、以及淀粉樣蛋白陰性且認知損傷的被試(SVD, n=36),研究功能連接和tau水平之間的關系。

注釋:CN-Ab = cognitively normal amyloid-b-negative; ROI = region of interest; SUVR = standardized uptake value ratio; SVD = small vessel disease; VCI = vascular cognitive impairment


研究方法

被試


MRI和PET成像:MRI數據通過3T掃描系統采集,AV1451 tau-PET通過靜脈推注示蹤劑獲得,預處理和空間標準化通過SPM12完成。

功能連接與tau共變的評估:功能連接和tau水平的分析基于感興趣區(ROI),感興趣區選擇Schaefer fMRI atlas,共400個ROI,如下圖1所示。功能連接提取了每一個ROI的時間序列,并且對每一個時間序列進行相關,并轉化為z分數,對每個被試組,均得到了平均功能連接矩陣。



圖1 400個ROI

tau的評估方法如下圖2所示:

圖2 tau共變評估方法

相關分析方法:

圖3 相關分析方法


研究結果

組間異常tau的空間分布

異常tau分布存在分層,疾病階段影響的分布模式,如下圖4所示,在正常老化人群中,異常tau-PET吸收盡在顳下皮層中發現,而在阿爾茲海默癥病人中,疾病嚴重程度與增加的異常tau-PET吸收相關,在VCI中,tau-PET吸收在顳下回以及額葉區域,但在VCI且有癡呆癥狀的人群分布更加廣泛。在主要的功能連接網絡中呈現出區域的tau-PET水平,在內側顳葉邊緣網絡中呈現出最高的tau(如下圖5所示)。



圖4 異常tau分布均值


圖5 不同組不同網絡tau-PET吸收率均值

大腦功能連接與tau共變相關

為了檢測兩個腦區間的功能連接是否與共邊的tau-PET水平相關,得到了功能連接 與tau共變相似性矩陣,如下圖6,發現了高相關性。因此在正常老化、阿爾茲海默癥不同階段的病人以及VCI患者中,更強的功能連接與更高的共變相關。此外,如下圖7所示,tau沉降區域與功能上連接的區域相近似,這也表明是功能上的連接而非是空間上的距離能夠更好地反映tau沉降的空間模式


圖6 組間平均功能連接和tau共變矩陣


圖7 功能連接和tau共變之間的關聯。

散點圖顯示了tau與CN-Ab(A),阿爾茨海默癥狀(B)和VCI組(C)的功能連接之間的關聯。(D)功能網絡拓撲(節點距離),tau-PET吸收(節點大小)和解剖位置(節點符號)之間的關聯。DAN =背部注意網絡; DMN =默認模式網絡; FPCN =額頂控制網絡; VAN =腹側注意力網絡。

功能連接預測tau-PET吸收水平

接下來,我們檢測特定種子點tau-PET吸收水平能夠預測該連接區域的tau-PET吸收,對于那些tau水平更高的種子點,更強的功能連接與更高的目標區域tau水平相關,相反的,那些tau水平低的種子點,更強的功能連接與目標區域tau更低相關,如下圖8A-C所示。



圖8 功能連接對tau-PET吸收的預測

并且,為了更清楚地表現這一結果,上圖D-I呈現了tau峰值水平的種子點以及tau低水平的種子點,以及這些點間更強的功能連接與之tau水平的相關性。

功能連接與tau之間的相關性并不是beta淀粉樣蛋白(amyloid-beta)或者小血管疾病導致的

回歸模型檢測個體相關性強度(tau高和低種子點間功能連接與該區域tau-PET吸收),方法具體詳見原文,結果表明功能連接和tau之間的關聯不受病理性淀粉樣蛋白-b水平或腦血管病理性改變的影響。


總結與討論

主要結果有:

(i)任何兩個給定腦區之間更高的功能連接與更強的tau共變相關; 

(ii)對于高tau區域,更高的功能連通預測連通區域的高tau-PET,但對于低tau區域,更高的功能連通性預測連通區域的tau-PET更低;

(iii)功能連接性和tau-PET之間的所有關聯在正常衰老、阿爾茲海默癥和VCI病人中始終被檢測到。

總之,這些結果表明,功能連接的區域模式可預測tau的空間模式,其中區域間tau水平變化與功能連接相關,無論是否存在異常的淀粉樣蛋白-b,認知障礙或腦血管病變


參考文獻

Franzmeier, N., Rubinski, A., Neitzel, J., Kim, Y., Damm, A., Na, D. L., … Finsterwalder, S. (2019). Functional connectivity associated with tau levels in ageing, Alzheimer’s, and small vessel disease. Brain.





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